La douleur chronique peut être associée à des mécanismes variés. Il n'y a pas forcément de lien entre son intensité et la gravité de la maladie qui la provoque.
Elle peut être déclenchée par une atteinte mécanique ou inflammatoire des tissus. C'est alors une douleur nociceptive. Elle est liée à l'activation des récepteurs de la douleur qui peuvent, parfois, rester actifs après la disparition des lésions. elle servient, par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde ou l'endométriose.
La douleur apparaît également en cas de lésion directe du système nerveux. Cette douleur neuropathique peut notamment accompagner des maladies chroniques, telles que la sclérose en plaques, ou persister longtemps après un accident vasculaire cérébral ou une chirurgie.
Il est aussi possible que la douleur survienne sans qu'il n'y ait de lésion comme dans la fibromylagie. Il s'agit alors d'une douleur nociplastique qui résulte d'un dysfonctionnement des structures modulant la douleur.
