Le rejet du greffon peut prendre plusieurs formes. Le rejet cellulaire, médié par les lymphocytes T du receveur, survient généralement de manière aiguë, dans les jours ou mois suivant la greffe. Ce type de rejet se manifeste par une infiltration lymphocytaire et une endothélite. En revanche, le rejet humoral implique les lymphocytes B et la production d'anticorps dirigés contre les antigènes du greffon. Il peut apparaître de façon hyper aiguë (immédiatement après la greffe) ou sous forme aiguë ou chronique. Son diagnostic repose notamment sur la présence de dépôts de C4d et de lésions vasculaires.
D'autres facteurs peuvent favoriser ces rejets, notamment une mauvaise observance du traitement immunosuppresseur, des incompatibilités HLA résiduelles, ainsi que des infections ou des événements inflammatoires susceptibles de stimuler la réponse immunitaire.
L'immunodépression entraîne également des complications. Le patient greffé est plus vulnérable aux infections opportunistes (bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires). Il existe aussi un risque accru de cancers secondaires tels que les lymphomes post-transplantation ou les carcinomes cutanés. Enfin, certains traitements immunosuppresseurs sont associés à des effets indésirables, comme une toxicité rénale ou des troubles métaboliques (diabète, hyperlipidémie).